CIR：參與聯(lián)合治療可有效重塑免疫微環(huán)境，IL-1β單抗在抗癌中仍有用武之地！

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慢性炎癥對許多癌癥的發(fā)生和發(fā)展都有促進作用，因此針對介導炎癥的關鍵細胞因子進行干預，是被寄予厚望的抗癌治療策略，但理論機制向臨床轉化，可保證不了100%成功。

(相關資料圖)

靶向白介素-1β（IL-1β）就是一個典型案例：IL-1β單抗在預防心血管疾病的臨床研究中，意外地表現(xiàn)出降低肺癌發(fā)病率和病死率的效果，隨后臨床前研究初步證實IL-1β單抗抑制慢性炎癥、重塑免疫微環(huán)境的機制；但在三項治療非小細胞肺癌（NSCLC）的關鍵臨床研究中，IL-1β單抗卻吃到了三連敗。

從備受期待到折戟沉沙，IL-1β單抗的境況確實艱難，但它或許還能卷土重來。近期發(fā)表在Cancer Immunology Research的一項最新研究顯示，與化療、PD-1抑制劑、抗VEGF/TGF-β等靶點的精準治療藥物聯(lián)合使用，IL-1β單抗才能通過對腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）等細胞施加影響，更好地重塑腫瘤免疫微環(huán)境[1]。

論文首頁截圖

基于既往臨床前研究和臨床研究的發(fā)現(xiàn)，研究者們首先分別評估了兩種IL-1β單抗（Canakinumab、Gevokizumab）單獨使用或聯(lián)合治療，在肺癌、乳腺癌和結直腸癌小鼠模型上的縮瘤作用，數(shù)據(jù)顯示：

兩種IL-1β單抗單獨使用時，均不能顯著縮小腫瘤體積，與PD-1抑制劑或抗VEGFα抗體單藥治療的效果相似；IL-1β單抗與PD-1抑制劑聯(lián)合使用，對NSCLC的縮瘤效果就有明顯提升，不過對三陰性乳腺癌（TNBC）的提升幅度不大；而IL-1β單抗與抗VEGFα抗體聯(lián)合時，則只能在縮瘤方面擔任“配角”。

雖然IL-1β單抗的縮瘤效果表面上不明顯，但對腫瘤異種移植模型的分析顯示，IL-1β單抗可有效改善CD8+T細胞對腫瘤的浸潤，作用甚至比PD-1抑制劑還明顯，同時IL-1β單抗還能減少外周血中的致耐受性樹突狀細胞和髓系來源免疫抑制細胞（MDSCs），體現(xiàn)出重塑免疫微環(huán)境、減輕免疫抑制的作用。

IL-1β單抗改善CD8+T細胞對腫瘤的浸潤

研究者們又在更接近人體環(huán)境的同源移植小鼠模型上開展進一步實驗，發(fā)現(xiàn)IL-1β單抗治療在不同腫瘤中，可顯著減少腫瘤內浸潤的MDSCs、腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）和中性粒細胞數(shù)量，而樹突狀細胞浸潤仍會顯著增多。

與化療、PD-1抑制劑或抗VEGFα抗體聯(lián)合時，IL-1β單抗的作用各不相同：

IL-1β單抗聯(lián)合多西他賽化療，雖然顯著提升了縮瘤效果，但對免疫微環(huán)境的影響則變?yōu)橛啥辔魉惢熤鲗?，IL-1β單抗僅能顯著減少TAMs數(shù)量；

IL-1β單抗聯(lián)合PD-1抑制劑時，重塑免疫微環(huán)境的作用并不比單藥治療顯著更好；

IL-1β單抗聯(lián)合抗VEGFα抗體時，縮瘤作用和重塑免疫微環(huán)境則都由抗VEGFα抗體主導，不過IL-1β單抗可顯著減少腫瘤中浸潤的免疫抑制性T細胞。

借助單細胞RNA測序技術，研究者們進一步分析了IL-1β單抗具體的作用位點，發(fā)現(xiàn)IL-1β單抗治療后表達上調最多的基因，主要存在于腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）當中，與應激反應和蛋白質正確折疊有關；而下調最明顯的則是與招募中性粒細胞、髓系細胞有關的基因，這就與前面的發(fā)現(xiàn)非常吻合。

此前有研究顯示，靶向轉化生長因子-β（TGF-β）可有效重塑腫瘤內的CAFs[2]，因此研究者們嘗試將IL-1β單抗與TGF-β抑制劑聯(lián)用，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療雖不能比單藥治療更好地縮瘤，但對免疫微環(huán)境的影響更全面，不僅顯著增加免疫效應細胞浸潤、減少免疫抑制細胞數(shù)量，還能調節(jié)PD-1/L1表達水平。

IL-1β單抗+TGF-β抑制劑聯(lián)合治療對免疫微環(huán)境的影響

研究者們在論文中表示，本次研究的發(fā)現(xiàn)與IL-1β單抗臨床研究的結論相似，即IL-1β單抗單藥治療或聯(lián)合其它單一治療手段（化療/PD-1抑制劑），還不足以全面撬動免疫微環(huán)境，改變臨床結局；但IL-1β單抗對成纖維細胞的有效重塑，意義仍然是不容低估的，它未來還能成為癌癥免疫治療時代的有效輔助手段。

參考文獻：

[1]Diwanji R, O"Brien N A, Choi J E, et al. Targeting the IL1β Pathway for Cancer Immunotherapy Remodels the Tumor Microenvironment and Enhances Antitumor Immune Responses[J]. Cancer Immunology Research, 2023.

[2]Grauel A L, Nguyen B, Ruddy D, et al. TGFβ-blockade uncovers stromal plasticity in tumors by revealing the existence of a subset of interferon-licensed fibroblasts[J]. Nature communications, 2020, 11: 6315.

本文作者丨譚碩

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